Беременность и эпилепсия.
AD
Anonymous
26 фев 2006, 03:59
Есть ли кто-нибудь здесь кто имеет етот диагноз? Принимаете ли Ви какие-либо противосудорожние медикаменти во времйа беременности? И что по етому поводу говорйат врачи? Отвечайте анонимно, чтоби не чувствовать дискомфорт. Спасибо.
(с транслита)
(с транслита)
26 фев 2006, 10:05
Посмотрите журнал 9 месяцев. там была статья в которой подробно все рассказывалось о такой проблеме.
Чумадан
26 фев 2006, 14:19
вот кой чего:
Кафедра неврологии и нейрохирургии МГМСУ, МОНИИАГ
Власов П.Н., Карлов В.А.
Введение. Актуальность проблемы ведения беременности и родов у больных эпилепсией женщин очевидна и возрастает в связи с демократизацией общества, доступностью информации (компьютерные технологии), внедрением новых АЭП (существенно улучшающих качество жизни больных), обеспеченностью современным медицинским оборудованием (позволяющим отслеживать комплекс объективных показателей развития беременности). Все это приводит к тому, что все большее количество женщин больных эпилепсией стремится иметь детей.
Общеизвестно, что встречаемость эпилепсии в популяции достигает 1%, из них от 25% до 40% больных являются женщинами детородного возраста. По другим данным около 1% беременных женщин страдают эпилепсией; причем у 13% манифестация заболевания приходится на период беременности, а приблизительно в 14% припадки у женщин наблюдаются исключительно во время беременности - так называемая гестационная эпилепсия [14]. Ежегодно около 0,3-0,4% новорожденных, рождается от матерей страдающих эпилепсией.
Спектр вопросов, которые приходится решать лечащему врачу во время беременности у больных эпилепсией чрезвычайно широк: каким будет взаимовлияние эпилепсии и беременности, особенности ведения родов; прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии; определенные трудности возникают у врача по тактике ведения беременности с учетом многофакторности влияний.
Согласно обобщенным данным обострение эпилепсии во время беременности наблюдается приблизительно в 10% случаев, в 5% происходит урежение частоты припадков, а в 85% - существенного изменения частоты припадков не отмечается [1].
Общепризнанно, что у больных эпилепсией женщин частота токсикоза беременных, преждевременных родов, самопроизвольных абортов, аномальных положений плода и плаценты, а также вероятность рождения близнецов практически не отличается от популяционных показателей. Вместе с тем, у них повышен процент преждевременных родов и эклампсии: преждевременные роды у больных эпилепсией женщин встречаются в 4-11% наблюдений. Вес новорожденных менее 2500 г наблюдается в 7-10%. Отмечено более частое снижение у новорожденных показателей по шкале Апгар. Очень важен показатель перинатальной смертности, который в 1,2-2 раза превышает среднестатистический уровень - и до настоящего времени не получил достаточно четкого объяснения.
Наши наблюдения указывают на 4-х кратное возрастание числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в 90-е годы текущего столетия (по сравнению с 80-ми). Эта тенденция также подтверждается материалами акушерских клиник МОНИИАГ и специализированных по г. Москве родильных отделений по родовспоможению больным с психической патологией [1]. В настоящей публикации обобщены результаты комплексного наблюдения во время беременности более чем за 90 больными эпилепсией женщинами.
Предгравидарная подготовка осуществляется в тесном сотрудничестве больной и ее родственников, невролога, акушера-гинеколога и генетика. Основная цель, стоящая перед неврологом, заключается в достижении медикаментозной ремиссии заболевания. Оптимальным является использование монотерапии с применением минимальной дозировки АЭП. Для исключения значительных колебаний концентрации препарата в крови рекомендуется более частый дробный прием, либо применение ретардных форм (депакин хроно, финлепсин-ретард, тегретол ЦР).
Исходя из принципов партнерства врач-больной, все больные эпилепсией женщины информируются врачом о возможных осложнениях беременности, риске врожденной патологии и вероятности наследования ребенком эпилепсии.
С целью предотвращения врожденных аномалий показано назначение фолиевой к-ты (по 3-5 мг/сутки в 3 приема) в сроки до зачатия и на протяжении I триместра беременности (до 13 недель). Хорошо зарекомендовал себя комплекс витаминов с микроэлементом Ферро-Фольгамма (по 1 кап 1 раз в сутки). Препарат помимо 37 мг железа содержит 5 мг фолиевой кислоты и 10 мкг витамина В12. Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии влияния препаратов фолиевой кислоты на частоту эпилептических припадков.
При приеме препаратов, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) возможно повышение уровня ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ, ГГТ и ЩФ), поэтому целеcообразно провести комплекс мероприятий направленных на компенсацию функции печени. С этой целью можно использовать гепатопротектор - эссенциале (по 2 капс 3 раза в сутки, курсами по 4 недели).
Акушер-гинеколог проводит лечение с целью нормализации менструальной функции (до 40 % пациенток имеют различные отклонения длительности и характеристик менструального цикла); при необходимости им также (совместно с терапевтом) проводится терапия по поводу анемии (по нашим данным наблюдается у больных с эпилепсией в 37,2%). Предпочтительно использовать Ферро-Фольгамма (по 1 (2) капс 3 раза в сутки, курсами по 6 недель).
Консультирование беременной генетиком с целью исключения наследственной патологии. При идиопатических генерализованных эпилепсиях вероятность наследования ребенком эпилепсии достигает 10%, при симптоматических парциальных – несколько выше чем в популяции (2-3%).
Показания к вынашиванию беременности:
· стойкая медикаментозная ремиссия заболевания;
· субкомпенсация заболевания с редкими эпилептическими припадками.
Противопоказания к вынашиванию беременности:
· труднокурабельная эпилепсия с частыми эпилептическими припадками;
· статусное течение эпилепсии;
· выраженные изменения личности, представляющие угрозу для здоровья и жизни, как матери, так и плода.
Схема наблюдения за беременными, больными эпилепсией
При компенсированном состоянии эпилепсии с ремиссией эпилептических припадков регулярность наблюдения неврологом составляет 1 раз в 2 месяца, акушером гинекологом – согласно нормативам. При наблюдающихся парциальных припадках регулярность наблюдения неврологом – 1 раз в 1 месяц; акушером гинекологом – 1 раз в 2 недели. Следует нацелить больных эпилепсией обращаться к эпилептологу при любом учащении эпилептических припадков. Причинами учащения, либо утяжеления припадков могут быть недосыпание, соматическая патология, в том числе положительный водный баланс, нарушение медикаментозного режима и др. Эпилепсия сама по себе не является показанием к стационарному лечению беременной в специализированном неврологическом отделении.
ЭЭГ исследование и определение концентрации АЭП проводится при компенсированном течении эпилепсии – 1 раз в 2 месяца, при наблюдающихся припадках – при каждом обращении беременной к неврологу.
Концентрации гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол, кортизол) и α-фетопротеин исследуются начиная с конца I триместра беременности и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц.
Динамическое УЗИ исследование плода проводится при постановке беременной на учет, в сроки 19-21 недель (для исключения аномалий развития плода) и в дальнейшем 1 раз в 4 недели. Начиная с 20 недель беременности, учитывая высокий риск развития фетоплацентарной недостаточности, при УЗИ целесообразно проводить допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода. При проведении УЗ фетометрии необходимо учитывать факт определенной избирательности врожденных аномалий в соответствии с используемым АЭП.
Учитывая определенный риск развития врожденной патологии (все противоэпилептические препараты считаются потенциально тератогенными) обязательным является консультация генетика до 17 недель беременности и при показаниях дополнительно проводится биопсия хориона, амниоцентез с определением концентрации α-фетопротеина в амниотической жидкости и цитогенетическим исследованием.
Начиная с 26-й недели беременности, показано проведение кардиотокографического исследования с объективной оценкой показателей моторики матки и состояния плода.
Диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности проводится по стандартным схемам. С определенной осторожностью следует использовать пирацетам из-за возможного провоцирования припадков.
При компенсированном течении эпилепсии особенностей в проведении пренатальной подготовки нет. Показаниями к досрочному родоразрешению со стороны эпилепсии являются склонность к серийному течению припадков, эпилептический статус.
Особенности ведения родов и послеродового периода у больных эпилепсией:
Эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути.
Эпилептический статус, учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, а также неблагоприятная отрицательная динамика состояния плода являются показанием к проведению кесарева сечения.
Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличается от обычного.
Противопоказания к проведению эпидуральной анестезии очень редки, в частности при нарушении циркуляции спинномозговой жидкости вследствие перенесенной патологии с вовлечением ликвороциркуляторных пространств.
В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде, настоятельно рекомендуется соблюдение регулярности приема АЭП и режима отдыха.
Снижение потребности в АЭП после родов обуславливает возможность их передозировки (более вероятно в случаях повышения суточной дозы во время беременности) вплоть до развития интоксикации. Появление у родильницы сонливости, нистагма, атаксии требует срочного исследования концентраций АЭП. Интоксикация АЭП обусловлена относительным повышением концентрации АЭП вследствие снижения общей массы роженицы, кровопотери в родах, изменения абсорбции препаратов и некоторыми другими факторами. Обычно достаточно в послеродовом периоде возвратиться к суточной дозировке АЭП, применявшейся до беременности (в случаях, если суточная доза АЭП во время беременности повышалась).
При сохраняющихся парциальных припадках рекомендуется постоянное нахождение с роженицей кого-то из родственников.
Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание АЭП в кровь ребенка обычно выше, чем с молоком матери. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа для того, чтобы в случае развития припадка избежать травмы.
Особенности противоэпилептической терапии во время беременности
Эпилепсия относится к группе хронических заболеваний (наряду с сахарным диабетом, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой и др.), при которых постоянный прием медикаментов жизненно необходим, в том числе и во время беременности [2].
В отношении всех противоэпилептических препаратов существует мнение об их потенциально-тератогенных свойствах. Основная тенденция в терапии эпилепсии за последние годы в мире характеризуется предпочтением монотерапии с выходом на первое место карбамазепина и вальпроевой кислоты. Значительно реже используются фенитоин и фенобарбитал; крайне редко примидон и препараты последней генерации.
В настоящее время считается доказанным, что частота монотерапии обратно пропорциональна вероятности врожденных мальформаций. Ряд повторных популяционных исследований при наблюдении одних и тех же больных в 80-е и 90-е годы выявил достоверное снижение числа врожденных мальформаций с 24,1% до 8,8% (P<0,01) [13]. В более позднем исследовании повысилась частота монотерапии, а среди АЭП превалировали карбамазепин и вальпроевая кислота, в то время как в исследовании за предыдущий период применялись в основном, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
Все препараты последнего поколения (ламотриджин, тиагабин, фелбамат, вигабатрин, топирамат) до сих пор не лицензированы к применению во время беременности.
Аспекты применения основных АЭП при беременности и во время вскармливания новорожденного описаны в руководствах [4], поэтому приведем лишь некоторые, наиболее важные моменты, на которые необходимо обращать внимание при назначении вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина.
Вальпроевая кислота (депакин, конвульсофин, конвулекс, ацедипрол). Эффективность вальпроевой кислоты в отношении генерализованных и труднокурабельных форм парциальной эпилепсии доказана, что привело в настоящее время к более широкому назначению препарата при эпилепсии. Среднесуточная дозировка может колебаться в пределах 600-3000 мг (15-30 и более мг/кг·сут) при 3-х кратном приеме. Использование форм препарата с контролируемым высвобождением активного вещества (Депакин Хроно) позволяет применить 1-2-х кратный прием. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия [9]. Разумеется, это касается семей с неотягощенной наследственностью по врожденной патологии. Вместе с тем выявлено, что прием во время беременности вальпроевой кислоты приводит в 1-2% к развитию у новорожденных дефекта нервной трубки (spina bifida aperta), а по некоторым данным, частота этой патологии достигает даже 2,5%.
Применение препаратов вальпроевой кислоты в том числе у женщин не сопровождается индукцией ферментов печени, а следовательно не снижает эффективности гормональных контрацептивов при их совместном применении. Также вальпроевая кислота не снижает концентрацию витамина К у новорожденных, матери которых во время беременности получали вальпроаты. В результате высокого сродства препарата к транспортным протеинам концентрация его в грудном молоке достигает всего 3% - самый низкий показатель среди применяющихся в настоящее время АЭП.
Во время беременности суммарная концентрация вальпроевой кислоты сыворотки крови существенно не меняется, однако отмечено возрастание уровня свободной фракции до 25%. Чрезвычайно важен также факт относительного повышения концентрации свободной фракции вальпроата в крови младенца при сравнении с материнской, который обусловлен более слабой метаболической функцией печени ребенка.
Во время беременности следует избегать комбинаций вальпроевой кислоты с ламотриджином и сочетанного применения вальпроевой кислоты и карбамазепина.
Фетальный "вальпроатовый" синдром характеризуется: краниофациальными аномалиями, укорочением носо-губной складки, эпикантом, длинной нижней губой, укороченной спинкой носа, курносостью, развернутым книзу ртом [5].
Таким образом, во время беременности суммарная концентрация вальпроатов в крови не меняется, в то время как уровень свободной фракции стабилен, либо возрастает, что предполагает необходимость мониторинга свободной фракции препарата. Назначение вальпроевой кислоты в первый триместр беременности из-за угрозы дефектов развития спинного мозга необходимо проводить с осторожностью, мониторируя маркеры дизонтогенеза ЦНС (a-фетопротеин, ацетилхолинестеразу) и проводя ультразвуковое исследование плода в более поздние сроки беременности. Точные механизмы тератогенеза вальпроатов по заключению экспертов ILAE неизвестны.
Карбамазепин (финлепсин, тегретол). Обычно взрослым назначается в дозировке 400-2400 мг/сут (8-20 мг/кг·сут). Используется минимально эффективная доза при 3-4-х кратном приеме во время беременности, либо формы препарата с пролонгированным высвобождением активного вещества (Finlepsin-Retard, Tegretol CR). По мнению ряда эпилептологов ведущих противоэпилептических центров, карбамазепин достаточно успешно используется во время беременности.
Наши исследования показали, что использование карбамазепина в дозировке до 10 мг/кг бывает достаточным для компенсации эпилепсии и в то же время не отражается на показателях фетоплацентарного комплекса. Более высокие его суточные дозировки могут искажать данные гормонального профиля фетоплацентарного комплекса, в частности повышать концентрации прогестерона [10].
Прием карбамазепина во время беременности может приводить к порокам развития плода: врожденному вывиху бедра, паховым грыжам, гипоспадиям, врожденным порокам сердца и спинного мозга (spina bifida). Риск врожденного дефекта нервной трубки при приеме карбамазепина во время беременности достигает 0,5-1,0%. Сочетанное применение карбамазепина и вальпроевой кислоты во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций, поэтому данного сочетания следует избегать.
Описан также комплекс малых аномалий - так называемый специфический "карбамазепиновый" синдром. По данным K.L.Jones и соавт. (1989) фетальный "карбамазепиновый" синдром характеризуется: удлинением носо-губной складки, овальным разрезом глаз, микроцефалией, задержкой психического развития, гипоплазией ногтей, уплощенным носом, эпикантом.
При приеме матерью во время беременности карбамазепина отмечено уменьшение соматометрических параметров новорожденного: окружности черепа, роста и веса; также у новорожденных выявлялся дефицит витамина К. По последним данным, проникновение карбамазепина в молоко матери достигает 45% от содержания в крови [6].
Фармакокинетика карбамазепина во время беременности характеризуется относительной стабильностью свободной фракции препарата и поэтому в большинстве случаев не возникает необходимости повышения дозы АЭП. В основном это касается наблюдений с медикаментозной ремиссией заболевания. В случаях, когда падение общей концентрации сопровождается клинически учащением припадков, суточная дозировка карбамазепина должна повышаться. Показанием к увеличению дозировки, по нашим данным, является снижение более, чем на 1/2 по сравнению с исходной концентрацией карбамазепина в крови до беременности при повторном (в течение 1-2 дней) исследовании с клиническими припадками (абсолютное показание к увеличению дозировки АЭП), либо повышением индекса специфической и/или условно эпилептической активности в ЭЭГ.
Таким образом, во время беременности можно ожидать снижения общей концентрации карбамазепина при относительной стабильности свободной фракции. Также изменяются пути биотрансформации карбамазепина, метаболиты которого обладают определенным тератогенным влиянием. При декомпенсации медикаментозной ремиссии во время беременности рекомендуется повышать суточную дозу и назначать более частый прием препарата, либо использовать дюрантные формы с контролируемым высвобождением активного вещества.
Фенобарбитал. Несмотря на то, что фенобарбитал является самым древним противоэпилептическим препаратом, он продолжает достаточно широко применяться в терапии эпилепсии, в том числе по экономическим соображениям. Американская академия акушерства и гинекологии рекомендует фенобарбитал в качестве препарата выбора беременным с сопутствующей эпилепсией [16], несмотря на то, что результаты популяционных исследований не подтверждают этого. Суточная дозировка препарата обычно составляет 60-240 мг (1-3 мг/кг·сут) при 2-х кратном приеме.
Относясь к категории АЭП, индуцирующих систему цитохрома Р-450, фенобарбитал, так же как и карбамазепин, снижает эффективность гормональных контрацептивов. По этой же причине препарат может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
По некоторым данным, во время беременности концентрация фенобарбитала снижается приблизительно у 1/3-1/2 всех больных, получающих монотерапию препаратом. В послеродовом же периоде напротив концентрация его может существенно возрастать. Поэтому не смотря на длительный период полужизни препарата, рекомендуется следить за динамикой его концентрации во время беременности и в послеродовом периоде: учащение припадков, появление признаков передозировки, либо побочных проявлений требует немедленной коррекции дозировки.
«Фенобарбиталовый синдром» включает укорочение носа с широкой спинкой, гипертелоризм, эпикант, птоз, низко расположенные уши, широкий рот, выступающие губы, прогнатизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [15].
Сочетанное применение примидона, фенобарбитала и фенитоина во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций и поэтому недопустимо.
По последним данным в материнское молоко поступает около 40% препарата, циркулирующего в крови матери. У новорожденных вследствие слабости ферментных систем печени период полужизни может существенно вариировать от 75 до 275 часов, что необходимо учитывать при кормлении ребенка грудью. Применение фенобарбитала во время беременности может приводить как к седативным проявлениям у новорожденного (сонливость, слабое сосание груди, мышечная гипотония), так и к синдрому отмены, если по каким-либо причинам вскармливание грудным молоком не проводится, либо прерывается.
Фенитоин (дифенин). В последние годы применяется значительно реже, однако в практической медицине продолжает использоваться достаточно широко. Суточная дозировка препарата обычно составляет 200-600 мг (4-7 мг/кг·сут) при 2-3-х кратном приеме.
Относясь к категории препаратов второй очереди выбора, фенитоин также обладает энзиминдуцирующими свойствами (на систему цитохрома Р-450), снижает эффективность гормональных контрацептивов и может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
Фармакокинетика фенитоина во время беременности характеризуется понижением концентрации преимущественно в III триместре беременности, особенно при сочетании с другими АЭП, поэтому может возникать необходимость в повышении дозы. В послеродовом же периоде доза фенитоина должна быть снижена до исходной.
Фациальные, урогенитальные и кардиальные мальформации при применении препарата наблюдаются с общей частотой до 9% [9]. «Фенитоиновый синдром» включает укороченный широкий развернутый кверху нос, низко расположенные уши, гипертелоризм, эпикант, широкий рот, выступающие губы, птоз или страбизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [7].
В материнское молоко поступает до 20% препарата, циркулирующего в крови матери.
Сопутствующие препараты
Фолиевая кислота. В отношении обоснованности применения фолатов на ранних сроках беременности с целью предотвращения дефектов развития нервной трубки уже упоминалось.
Исходя из сроков эмбриогенеза, согласно которому закрытие нервной трубки происходит к 28 дню беременности, необходимо рекомендовать прием фолиевой кислоты еще до наступления беременности. Рекомендации по назначению фолиевой кислоты во время беременности колеблются от 0,4 до 4 мг/сут. Общественная служба здоровья США рекомендует всем женщинам детородного возраста прием фолиевой кислоты в дозе 0,4 мг/сут до беременности, а при отягощенной наследственности по врожденным дефектам спинного мозга дозировка увеличивается на порядок (до 4 мг/сут).
Нами было проведено изучение концентрации витамина В12 на ранних (до 12 нед.) сроках беременности. Во всех случаях монотерапии карбамазепином концентрации витамина В12 были достаточными. При сочетанном применении карбамазепина и фенитоина наблюдалась тенденция к снижению уровня витамина В12, который, однако, находился в пределах терапевтической концентрации. В части собственных наблюдений при битерапии (энзим-индуцирующими АЭП) до сроков 13 недель беременности дополнительно к фолиевой кислоте назначался витамин В12 в дозировке 200-500 мкг/нед (п/к). Использование витамина В12 не приводило к падению концентрации АЭП сыворотки крови [1].
Витамин К. Рекомендации по назначению витамина К разнообразны по срокам, методам введения и дозировкам. Патогенетические предпосылки дефицита витамина К у новорожденного достаточно убедительны: показано, что АЭП, стимулирующие микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), циркулируя в организме ребенка, взаимодействуют с витамином К, снижая его эффективность. Витамин К играет решающую роль в гамма-карбоксилировании глютаминовой кислоты и дальнейшем К-зависимом каскаде реакций (протромбин, факторы II, VII, IX, X). Отмечено также повышение скорости деградации витамина К в течении ближайших 24 часов после родов. Международные рекомендации в случае применения во время беременности карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина заключаются в подкожном введении новорожденному витамина К1 (Konakon для новорожденных) в дозе 1 мг/кг однократно. При назначении витамина К парентерально беременной перед родами существует определенный риск развития тромбоза у матери.
В обзорах D.Leppert и H.G. Wieser (1993); U.Moslet и E.S.Hansen (1992) рекомендуется пероральное назначение витамина К беременным за 1 мес до родов в дозе 20 мг/сут и внутривенно во время родов, а после родов даже введение замороженной плазмы в дозе 20 мл/кг - ребенку в первые 1-2 часа [12].
Во всех случаях можно рекомендовать применение во время беременности витаминов группы В в составе комплекса витаминов.
Практические результаты:
По предлагаемой методике за 13 летний период было проведено свыше 90 беременных, страдающих эпилепсией. На фоне проводимой терапии медикаментозная ремиссия заболевания достигнута в 80,6% (р<0,001). В этой подгруппе больных ни в одном случае во время беремености генерализованных судорожных припадков не зарегистрировано.
Кесарево сечение проведено в 24%, во всех случаях не по показаниям со стороны нервной системы. В удовлетворительном состоянии родилось 92% детей. В одном случае благодаря динамическому наблюдению при сроке 18 недель беременности была выявлена обширная тератома поясничной локализации. При рождении у 1 ребенка была выявлена аномалия развития - синдактилия.
Эффективность предложенной методики наблюдения за больными эпилепсией беременными, позволяет рекомендовать ее к широкому применению в практическом здравоохранении [3].
ЛИТЕРАТУРА
1. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты.// Атореферат дисс. докт. мед. наук.- Москва.- 2001.- 48 с.
2. Карлов В.А. Эпилепсия.- М.: Медицина, 1990.- 336 с.
3. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности.// Методические указания N 2001/130.- Москва.- 2001.- 19 с.
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Прием антиконвульсантов матерью и грудное вскармливание детей.// Педиатрия.- 1998.-N.1.- С.82-87.
5. DiLiberti J.H., Farndon P.A., Dennis N.R., Curry C.J.R. The fetal valproate syndrome.// Am. J. Med. Genet.- 1984.- Vol.19.- P.473-481.
6. Guidelines for the care of epileptic women of childberding age. Comission on Genetics, Pregnansy, and the Child, International League Against Epilepsy.// Epilepsia.- 1989.- Vol.30.- P.409-410.
7. Hanson J.W., Smith D.W. The fetal hydantoin syndrome.// J.Pediatr.- 1975.- Vol.87.- P.285-290.
8. Jones K.L., Lacro R.V., Johnson K.A., Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy.// N. Engl. J. Med.- 1989.- Vol.320.- P.1661-1666.
9. Kaneko S., Battino D., Andermann E., et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs.// Epilepsy Res.- 1999.- Vol.33.- P.145-158.
10. Karlov V.A., Vlasov P.N., Petrukchin V.A. Fetoplacentar complexes during pregnancy on carbamazepine monotherapy.// J. Neurol. Sci.- 2001.- Vol.187.- Suppl.1.- S.300.
11. Leppert D., Wieser H.G. Pregnancy, contraception and epilepsy. [Review].// Nervenarzt.- 1993.- Vol.64.- P.494-503.
12. Moslet U., Hansen E.S. A review of vitamin K, epilepsy and pregnancy.// Acta Neurol. Scand.- 1992.- Vol.85.- P.39-43.
13. Oguni M., Dansky L., Andermann E., et al. Improved pregnancy outcome in epileptic women in the last decade: relationship to maternal anticonvulsant therapy.// Brain. Dev.- 1992.- Vol.14.- P.371-380
14. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, pregnancy and the child.// Blackwell Science, 1996.- 82 p.
15. Seip M. Growth retardation, dysmorphic facies and minor malformations following massive exposure to phenobarbital in utero.// Acta Pediatr. Scand.- 1976.- Vol.65.- P.617-621.
16. Yerby M.S. Pregnancy and teratogenesis.// Women and epilepsy.- John Wiley & Sons.- Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991.- P.167-192.
Ключевые фразы:
Эпилепсия относится к группе хронических заболеваний при которых постоянный прием медикаментов жизненно необходим, в том числе и во время беременности.
У больных эпилепсией женщин беременность должна планироваться.
Беременность возможна при стойкой медикаментозной ремиссии и субкомпенсации заболевания с редкими эпилептическими припадками.
Беременность противопоказана при труднокурабельной эпилепсия, статусном ее течении и выраженных изменениях личности.
Использование форм препарата с контролируемым высвобождением активного вещества (Депакин Хроно) позволяет применить 1-2-х кратный прием. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия
Основной целью предгравидарной подготовки является достижение медикаментозной ремиссии заболевания с использованием монотерапии и применением минимальной дозировки АЭП.
Для предотвращения врожденных аномалий показано назначение фолиевой к-ты (по 3-5 мг/сутки в 3 приема) в сроки до зачатия и на протяжении I триместра беременности.
При идиопатических эпилепсиях вероятность наследования ребенком эпилепсии достигает 10%, при симптоматических – несколько выше чем в популяции (2-3%).
ЭЭГ исследование и определение концентрации АЭП проводится при компенсированном течении эпилепсии – 1 раз в 2 месяца, при наблюдающихся припадках – при каждом обращении беременной к неврологу.
Концентрации гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол, кортизол) и α-фетопротеин исследуются начиная с конца I триместра беременности и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц.
Динамическое УЗИ исследование плода проводится при постановке беременной на учет, в 19-21 неделю (для исключения аномалий развития плода) и в дальнейшем 1 раз в 4 недели.
Эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути.
Эпилептический статус, учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, а также неблагоприятная отрицательная динамика состояния плода являются показанием к проведению кесарева сечения.
Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличается от обычного.
В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде, настоятельно рекомендуется соблюдение регулярности приема АЭП и режима отдыха.
Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание АЭП в кровь ребенка обычно выше, чем с молоком матери. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа для того, чтобы в случае развития припадка избежать травмы.
http://aygum.com/
Кафедра неврологии и нейрохирургии МГМСУ, МОНИИАГ
Власов П.Н., Карлов В.А.
Введение. Актуальность проблемы ведения беременности и родов у больных эпилепсией женщин очевидна и возрастает в связи с демократизацией общества, доступностью информации (компьютерные технологии), внедрением новых АЭП (существенно улучшающих качество жизни больных), обеспеченностью современным медицинским оборудованием (позволяющим отслеживать комплекс объективных показателей развития беременности). Все это приводит к тому, что все большее количество женщин больных эпилепсией стремится иметь детей.
Общеизвестно, что встречаемость эпилепсии в популяции достигает 1%, из них от 25% до 40% больных являются женщинами детородного возраста. По другим данным около 1% беременных женщин страдают эпилепсией; причем у 13% манифестация заболевания приходится на период беременности, а приблизительно в 14% припадки у женщин наблюдаются исключительно во время беременности - так называемая гестационная эпилепсия [14]. Ежегодно около 0,3-0,4% новорожденных, рождается от матерей страдающих эпилепсией.
Спектр вопросов, которые приходится решать лечащему врачу во время беременности у больных эпилепсией чрезвычайно широк: каким будет взаимовлияние эпилепсии и беременности, особенности ведения родов; прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии; определенные трудности возникают у врача по тактике ведения беременности с учетом многофакторности влияний.
Согласно обобщенным данным обострение эпилепсии во время беременности наблюдается приблизительно в 10% случаев, в 5% происходит урежение частоты припадков, а в 85% - существенного изменения частоты припадков не отмечается [1].
Общепризнанно, что у больных эпилепсией женщин частота токсикоза беременных, преждевременных родов, самопроизвольных абортов, аномальных положений плода и плаценты, а также вероятность рождения близнецов практически не отличается от популяционных показателей. Вместе с тем, у них повышен процент преждевременных родов и эклампсии: преждевременные роды у больных эпилепсией женщин встречаются в 4-11% наблюдений. Вес новорожденных менее 2500 г наблюдается в 7-10%. Отмечено более частое снижение у новорожденных показателей по шкале Апгар. Очень важен показатель перинатальной смертности, который в 1,2-2 раза превышает среднестатистический уровень - и до настоящего времени не получил достаточно четкого объяснения.
Наши наблюдения указывают на 4-х кратное возрастание числа беременностей и родов у больных эпилепсией женщин в 90-е годы текущего столетия (по сравнению с 80-ми). Эта тенденция также подтверждается материалами акушерских клиник МОНИИАГ и специализированных по г. Москве родильных отделений по родовспоможению больным с психической патологией [1]. В настоящей публикации обобщены результаты комплексного наблюдения во время беременности более чем за 90 больными эпилепсией женщинами.
Предгравидарная подготовка осуществляется в тесном сотрудничестве больной и ее родственников, невролога, акушера-гинеколога и генетика. Основная цель, стоящая перед неврологом, заключается в достижении медикаментозной ремиссии заболевания. Оптимальным является использование монотерапии с применением минимальной дозировки АЭП. Для исключения значительных колебаний концентрации препарата в крови рекомендуется более частый дробный прием, либо применение ретардных форм (депакин хроно, финлепсин-ретард, тегретол ЦР).
Исходя из принципов партнерства врач-больной, все больные эпилепсией женщины информируются врачом о возможных осложнениях беременности, риске врожденной патологии и вероятности наследования ребенком эпилепсии.
С целью предотвращения врожденных аномалий показано назначение фолиевой к-ты (по 3-5 мг/сутки в 3 приема) в сроки до зачатия и на протяжении I триместра беременности (до 13 недель). Хорошо зарекомендовал себя комплекс витаминов с микроэлементом Ферро-Фольгамма (по 1 кап 1 раз в сутки). Препарат помимо 37 мг железа содержит 5 мг фолиевой кислоты и 10 мкг витамина В12. Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии влияния препаратов фолиевой кислоты на частоту эпилептических припадков.
При приеме препаратов, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) возможно повышение уровня ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ, ГГТ и ЩФ), поэтому целеcообразно провести комплекс мероприятий направленных на компенсацию функции печени. С этой целью можно использовать гепатопротектор - эссенциале (по 2 капс 3 раза в сутки, курсами по 4 недели).
Акушер-гинеколог проводит лечение с целью нормализации менструальной функции (до 40 % пациенток имеют различные отклонения длительности и характеристик менструального цикла); при необходимости им также (совместно с терапевтом) проводится терапия по поводу анемии (по нашим данным наблюдается у больных с эпилепсией в 37,2%). Предпочтительно использовать Ферро-Фольгамма (по 1 (2) капс 3 раза в сутки, курсами по 6 недель).
Консультирование беременной генетиком с целью исключения наследственной патологии. При идиопатических генерализованных эпилепсиях вероятность наследования ребенком эпилепсии достигает 10%, при симптоматических парциальных – несколько выше чем в популяции (2-3%).
Показания к вынашиванию беременности:
· стойкая медикаментозная ремиссия заболевания;
· субкомпенсация заболевания с редкими эпилептическими припадками.
Противопоказания к вынашиванию беременности:
· труднокурабельная эпилепсия с частыми эпилептическими припадками;
· статусное течение эпилепсии;
· выраженные изменения личности, представляющие угрозу для здоровья и жизни, как матери, так и плода.
Схема наблюдения за беременными, больными эпилепсией
При компенсированном состоянии эпилепсии с ремиссией эпилептических припадков регулярность наблюдения неврологом составляет 1 раз в 2 месяца, акушером гинекологом – согласно нормативам. При наблюдающихся парциальных припадках регулярность наблюдения неврологом – 1 раз в 1 месяц; акушером гинекологом – 1 раз в 2 недели. Следует нацелить больных эпилепсией обращаться к эпилептологу при любом учащении эпилептических припадков. Причинами учащения, либо утяжеления припадков могут быть недосыпание, соматическая патология, в том числе положительный водный баланс, нарушение медикаментозного режима и др. Эпилепсия сама по себе не является показанием к стационарному лечению беременной в специализированном неврологическом отделении.
ЭЭГ исследование и определение концентрации АЭП проводится при компенсированном течении эпилепсии – 1 раз в 2 месяца, при наблюдающихся припадках – при каждом обращении беременной к неврологу.
Концентрации гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол, кортизол) и α-фетопротеин исследуются начиная с конца I триместра беременности и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц.
Динамическое УЗИ исследование плода проводится при постановке беременной на учет, в сроки 19-21 недель (для исключения аномалий развития плода) и в дальнейшем 1 раз в 4 недели. Начиная с 20 недель беременности, учитывая высокий риск развития фетоплацентарной недостаточности, при УЗИ целесообразно проводить допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода. При проведении УЗ фетометрии необходимо учитывать факт определенной избирательности врожденных аномалий в соответствии с используемым АЭП.
Учитывая определенный риск развития врожденной патологии (все противоэпилептические препараты считаются потенциально тератогенными) обязательным является консультация генетика до 17 недель беременности и при показаниях дополнительно проводится биопсия хориона, амниоцентез с определением концентрации α-фетопротеина в амниотической жидкости и цитогенетическим исследованием.
Начиная с 26-й недели беременности, показано проведение кардиотокографического исследования с объективной оценкой показателей моторики матки и состояния плода.
Диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности проводится по стандартным схемам. С определенной осторожностью следует использовать пирацетам из-за возможного провоцирования припадков.
При компенсированном течении эпилепсии особенностей в проведении пренатальной подготовки нет. Показаниями к досрочному родоразрешению со стороны эпилепсии являются склонность к серийному течению припадков, эпилептический статус.
Особенности ведения родов и послеродового периода у больных эпилепсией:
Эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути.
Эпилептический статус, учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, а также неблагоприятная отрицательная динамика состояния плода являются показанием к проведению кесарева сечения.
Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличается от обычного.
Противопоказания к проведению эпидуральной анестезии очень редки, в частности при нарушении циркуляции спинномозговой жидкости вследствие перенесенной патологии с вовлечением ликвороциркуляторных пространств.
В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде, настоятельно рекомендуется соблюдение регулярности приема АЭП и режима отдыха.
Снижение потребности в АЭП после родов обуславливает возможность их передозировки (более вероятно в случаях повышения суточной дозы во время беременности) вплоть до развития интоксикации. Появление у родильницы сонливости, нистагма, атаксии требует срочного исследования концентраций АЭП. Интоксикация АЭП обусловлена относительным повышением концентрации АЭП вследствие снижения общей массы роженицы, кровопотери в родах, изменения абсорбции препаратов и некоторыми другими факторами. Обычно достаточно в послеродовом периоде возвратиться к суточной дозировке АЭП, применявшейся до беременности (в случаях, если суточная доза АЭП во время беременности повышалась).
При сохраняющихся парциальных припадках рекомендуется постоянное нахождение с роженицей кого-то из родственников.
Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание АЭП в кровь ребенка обычно выше, чем с молоком матери. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа для того, чтобы в случае развития припадка избежать травмы.
Особенности противоэпилептической терапии во время беременности
Эпилепсия относится к группе хронических заболеваний (наряду с сахарным диабетом, бронхиальной астмой, гипертонической болезнью, тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой и др.), при которых постоянный прием медикаментов жизненно необходим, в том числе и во время беременности [2].
В отношении всех противоэпилептических препаратов существует мнение об их потенциально-тератогенных свойствах. Основная тенденция в терапии эпилепсии за последние годы в мире характеризуется предпочтением монотерапии с выходом на первое место карбамазепина и вальпроевой кислоты. Значительно реже используются фенитоин и фенобарбитал; крайне редко примидон и препараты последней генерации.
В настоящее время считается доказанным, что частота монотерапии обратно пропорциональна вероятности врожденных мальформаций. Ряд повторных популяционных исследований при наблюдении одних и тех же больных в 80-е и 90-е годы выявил достоверное снижение числа врожденных мальформаций с 24,1% до 8,8% (P<0,01) [13]. В более позднем исследовании повысилась частота монотерапии, а среди АЭП превалировали карбамазепин и вальпроевая кислота, в то время как в исследовании за предыдущий период применялись в основном, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
Все препараты последнего поколения (ламотриджин, тиагабин, фелбамат, вигабатрин, топирамат) до сих пор не лицензированы к применению во время беременности.
Аспекты применения основных АЭП при беременности и во время вскармливания новорожденного описаны в руководствах [4], поэтому приведем лишь некоторые, наиболее важные моменты, на которые необходимо обращать внимание при назначении вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина.
Вальпроевая кислота (депакин, конвульсофин, конвулекс, ацедипрол). Эффективность вальпроевой кислоты в отношении генерализованных и труднокурабельных форм парциальной эпилепсии доказана, что привело в настоящее время к более широкому назначению препарата при эпилепсии. Среднесуточная дозировка может колебаться в пределах 600-3000 мг (15-30 и более мг/кг·сут) при 3-х кратном приеме. Использование форм препарата с контролируемым высвобождением активного вещества (Депакин Хроно) позволяет применить 1-2-х кратный прием. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия [9]. Разумеется, это касается семей с неотягощенной наследственностью по врожденной патологии. Вместе с тем выявлено, что прием во время беременности вальпроевой кислоты приводит в 1-2% к развитию у новорожденных дефекта нервной трубки (spina bifida aperta), а по некоторым данным, частота этой патологии достигает даже 2,5%.
Применение препаратов вальпроевой кислоты в том числе у женщин не сопровождается индукцией ферментов печени, а следовательно не снижает эффективности гормональных контрацептивов при их совместном применении. Также вальпроевая кислота не снижает концентрацию витамина К у новорожденных, матери которых во время беременности получали вальпроаты. В результате высокого сродства препарата к транспортным протеинам концентрация его в грудном молоке достигает всего 3% - самый низкий показатель среди применяющихся в настоящее время АЭП.
Во время беременности суммарная концентрация вальпроевой кислоты сыворотки крови существенно не меняется, однако отмечено возрастание уровня свободной фракции до 25%. Чрезвычайно важен также факт относительного повышения концентрации свободной фракции вальпроата в крови младенца при сравнении с материнской, который обусловлен более слабой метаболической функцией печени ребенка.
Во время беременности следует избегать комбинаций вальпроевой кислоты с ламотриджином и сочетанного применения вальпроевой кислоты и карбамазепина.
Фетальный "вальпроатовый" синдром характеризуется: краниофациальными аномалиями, укорочением носо-губной складки, эпикантом, длинной нижней губой, укороченной спинкой носа, курносостью, развернутым книзу ртом [5].
Таким образом, во время беременности суммарная концентрация вальпроатов в крови не меняется, в то время как уровень свободной фракции стабилен, либо возрастает, что предполагает необходимость мониторинга свободной фракции препарата. Назначение вальпроевой кислоты в первый триместр беременности из-за угрозы дефектов развития спинного мозга необходимо проводить с осторожностью, мониторируя маркеры дизонтогенеза ЦНС (a-фетопротеин, ацетилхолинестеразу) и проводя ультразвуковое исследование плода в более поздние сроки беременности. Точные механизмы тератогенеза вальпроатов по заключению экспертов ILAE неизвестны.
Карбамазепин (финлепсин, тегретол). Обычно взрослым назначается в дозировке 400-2400 мг/сут (8-20 мг/кг·сут). Используется минимально эффективная доза при 3-4-х кратном приеме во время беременности, либо формы препарата с пролонгированным высвобождением активного вещества (Finlepsin-Retard, Tegretol CR). По мнению ряда эпилептологов ведущих противоэпилептических центров, карбамазепин достаточно успешно используется во время беременности.
Наши исследования показали, что использование карбамазепина в дозировке до 10 мг/кг бывает достаточным для компенсации эпилепсии и в то же время не отражается на показателях фетоплацентарного комплекса. Более высокие его суточные дозировки могут искажать данные гормонального профиля фетоплацентарного комплекса, в частности повышать концентрации прогестерона [10].
Прием карбамазепина во время беременности может приводить к порокам развития плода: врожденному вывиху бедра, паховым грыжам, гипоспадиям, врожденным порокам сердца и спинного мозга (spina bifida). Риск врожденного дефекта нервной трубки при приеме карбамазепина во время беременности достигает 0,5-1,0%. Сочетанное применение карбамазепина и вальпроевой кислоты во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций, поэтому данного сочетания следует избегать.
Описан также комплекс малых аномалий - так называемый специфический "карбамазепиновый" синдром. По данным K.L.Jones и соавт. (1989) фетальный "карбамазепиновый" синдром характеризуется: удлинением носо-губной складки, овальным разрезом глаз, микроцефалией, задержкой психического развития, гипоплазией ногтей, уплощенным носом, эпикантом.
При приеме матерью во время беременности карбамазепина отмечено уменьшение соматометрических параметров новорожденного: окружности черепа, роста и веса; также у новорожденных выявлялся дефицит витамина К. По последним данным, проникновение карбамазепина в молоко матери достигает 45% от содержания в крови [6].
Фармакокинетика карбамазепина во время беременности характеризуется относительной стабильностью свободной фракции препарата и поэтому в большинстве случаев не возникает необходимости повышения дозы АЭП. В основном это касается наблюдений с медикаментозной ремиссией заболевания. В случаях, когда падение общей концентрации сопровождается клинически учащением припадков, суточная дозировка карбамазепина должна повышаться. Показанием к увеличению дозировки, по нашим данным, является снижение более, чем на 1/2 по сравнению с исходной концентрацией карбамазепина в крови до беременности при повторном (в течение 1-2 дней) исследовании с клиническими припадками (абсолютное показание к увеличению дозировки АЭП), либо повышением индекса специфической и/или условно эпилептической активности в ЭЭГ.
Таким образом, во время беременности можно ожидать снижения общей концентрации карбамазепина при относительной стабильности свободной фракции. Также изменяются пути биотрансформации карбамазепина, метаболиты которого обладают определенным тератогенным влиянием. При декомпенсации медикаментозной ремиссии во время беременности рекомендуется повышать суточную дозу и назначать более частый прием препарата, либо использовать дюрантные формы с контролируемым высвобождением активного вещества.
Фенобарбитал. Несмотря на то, что фенобарбитал является самым древним противоэпилептическим препаратом, он продолжает достаточно широко применяться в терапии эпилепсии, в том числе по экономическим соображениям. Американская академия акушерства и гинекологии рекомендует фенобарбитал в качестве препарата выбора беременным с сопутствующей эпилепсией [16], несмотря на то, что результаты популяционных исследований не подтверждают этого. Суточная дозировка препарата обычно составляет 60-240 мг (1-3 мг/кг·сут) при 2-х кратном приеме.
Относясь к категории АЭП, индуцирующих систему цитохрома Р-450, фенобарбитал, так же как и карбамазепин, снижает эффективность гормональных контрацептивов. По этой же причине препарат может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
По некоторым данным, во время беременности концентрация фенобарбитала снижается приблизительно у 1/3-1/2 всех больных, получающих монотерапию препаратом. В послеродовом же периоде напротив концентрация его может существенно возрастать. Поэтому не смотря на длительный период полужизни препарата, рекомендуется следить за динамикой его концентрации во время беременности и в послеродовом периоде: учащение припадков, появление признаков передозировки, либо побочных проявлений требует немедленной коррекции дозировки.
«Фенобарбиталовый синдром» включает укорочение носа с широкой спинкой, гипертелоризм, эпикант, птоз, низко расположенные уши, широкий рот, выступающие губы, прогнатизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [15].
Сочетанное применение примидона, фенобарбитала и фенитоина во время беременности приводит к наивысшей частоте врожденных мальформаций и поэтому недопустимо.
По последним данным в материнское молоко поступает около 40% препарата, циркулирующего в крови матери. У новорожденных вследствие слабости ферментных систем печени период полужизни может существенно вариировать от 75 до 275 часов, что необходимо учитывать при кормлении ребенка грудью. Применение фенобарбитала во время беременности может приводить как к седативным проявлениям у новорожденного (сонливость, слабое сосание груди, мышечная гипотония), так и к синдрому отмены, если по каким-либо причинам вскармливание грудным молоком не проводится, либо прерывается.
Фенитоин (дифенин). В последние годы применяется значительно реже, однако в практической медицине продолжает использоваться достаточно широко. Суточная дозировка препарата обычно составляет 200-600 мг (4-7 мг/кг·сут) при 2-3-х кратном приеме.
Относясь к категории препаратов второй очереди выбора, фенитоин также обладает энзиминдуцирующими свойствами (на систему цитохрома Р-450), снижает эффективность гормональных контрацептивов и может приводить к дефициту у новорожденного витамина К.
Фармакокинетика фенитоина во время беременности характеризуется понижением концентрации преимущественно в III триместре беременности, особенно при сочетании с другими АЭП, поэтому может возникать необходимость в повышении дозы. В послеродовом же периоде доза фенитоина должна быть снижена до исходной.
Фациальные, урогенитальные и кардиальные мальформации при применении препарата наблюдаются с общей частотой до 9% [9]. «Фенитоиновый синдром» включает укороченный широкий развернутый кверху нос, низко расположенные уши, гипертелоризм, эпикант, широкий рот, выступающие губы, птоз или страбизм, дистальную гипоплазию пальцев и задержку развития [7].
В материнское молоко поступает до 20% препарата, циркулирующего в крови матери.
Сопутствующие препараты
Фолиевая кислота. В отношении обоснованности применения фолатов на ранних сроках беременности с целью предотвращения дефектов развития нервной трубки уже упоминалось.
Исходя из сроков эмбриогенеза, согласно которому закрытие нервной трубки происходит к 28 дню беременности, необходимо рекомендовать прием фолиевой кислоты еще до наступления беременности. Рекомендации по назначению фолиевой кислоты во время беременности колеблются от 0,4 до 4 мг/сут. Общественная служба здоровья США рекомендует всем женщинам детородного возраста прием фолиевой кислоты в дозе 0,4 мг/сут до беременности, а при отягощенной наследственности по врожденным дефектам спинного мозга дозировка увеличивается на порядок (до 4 мг/сут).
Нами было проведено изучение концентрации витамина В12 на ранних (до 12 нед.) сроках беременности. Во всех случаях монотерапии карбамазепином концентрации витамина В12 были достаточными. При сочетанном применении карбамазепина и фенитоина наблюдалась тенденция к снижению уровня витамина В12, который, однако, находился в пределах терапевтической концентрации. В части собственных наблюдений при битерапии (энзим-индуцирующими АЭП) до сроков 13 недель беременности дополнительно к фолиевой кислоте назначался витамин В12 в дозировке 200-500 мкг/нед (п/к). Использование витамина В12 не приводило к падению концентрации АЭП сыворотки крови [1].
Витамин К. Рекомендации по назначению витамина К разнообразны по срокам, методам введения и дозировкам. Патогенетические предпосылки дефицита витамина К у новорожденного достаточно убедительны: показано, что АЭП, стимулирующие микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), циркулируя в организме ребенка, взаимодействуют с витамином К, снижая его эффективность. Витамин К играет решающую роль в гамма-карбоксилировании глютаминовой кислоты и дальнейшем К-зависимом каскаде реакций (протромбин, факторы II, VII, IX, X). Отмечено также повышение скорости деградации витамина К в течении ближайших 24 часов после родов. Международные рекомендации в случае применения во время беременности карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина заключаются в подкожном введении новорожденному витамина К1 (Konakon для новорожденных) в дозе 1 мг/кг однократно. При назначении витамина К парентерально беременной перед родами существует определенный риск развития тромбоза у матери.
В обзорах D.Leppert и H.G. Wieser (1993); U.Moslet и E.S.Hansen (1992) рекомендуется пероральное назначение витамина К беременным за 1 мес до родов в дозе 20 мг/сут и внутривенно во время родов, а после родов даже введение замороженной плазмы в дозе 20 мл/кг - ребенку в первые 1-2 часа [12].
Во всех случаях можно рекомендовать применение во время беременности витаминов группы В в составе комплекса витаминов.
Практические результаты:
По предлагаемой методике за 13 летний период было проведено свыше 90 беременных, страдающих эпилепсией. На фоне проводимой терапии медикаментозная ремиссия заболевания достигнута в 80,6% (р<0,001). В этой подгруппе больных ни в одном случае во время беремености генерализованных судорожных припадков не зарегистрировано.
Кесарево сечение проведено в 24%, во всех случаях не по показаниям со стороны нервной системы. В удовлетворительном состоянии родилось 92% детей. В одном случае благодаря динамическому наблюдению при сроке 18 недель беременности была выявлена обширная тератома поясничной локализации. При рождении у 1 ребенка была выявлена аномалия развития - синдактилия.
Эффективность предложенной методики наблюдения за больными эпилепсией беременными, позволяет рекомендовать ее к широкому применению в практическом здравоохранении [3].
ЛИТЕРАТУРА
1. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты.// Атореферат дисс. докт. мед. наук.- Москва.- 2001.- 48 с.
2. Карлов В.А. Эпилепсия.- М.: Медицина, 1990.- 336 с.
3. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности.// Методические указания N 2001/130.- Москва.- 2001.- 19 с.
4. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Прием антиконвульсантов матерью и грудное вскармливание детей.// Педиатрия.- 1998.-N.1.- С.82-87.
5. DiLiberti J.H., Farndon P.A., Dennis N.R., Curry C.J.R. The fetal valproate syndrome.// Am. J. Med. Genet.- 1984.- Vol.19.- P.473-481.
6. Guidelines for the care of epileptic women of childberding age. Comission on Genetics, Pregnansy, and the Child, International League Against Epilepsy.// Epilepsia.- 1989.- Vol.30.- P.409-410.
7. Hanson J.W., Smith D.W. The fetal hydantoin syndrome.// J.Pediatr.- 1975.- Vol.87.- P.285-290.
8. Jones K.L., Lacro R.V., Johnson K.A., Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy.// N. Engl. J. Med.- 1989.- Vol.320.- P.1661-1666.
9. Kaneko S., Battino D., Andermann E., et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs.// Epilepsy Res.- 1999.- Vol.33.- P.145-158.
10. Karlov V.A., Vlasov P.N., Petrukchin V.A. Fetoplacentar complexes during pregnancy on carbamazepine monotherapy.// J. Neurol. Sci.- 2001.- Vol.187.- Suppl.1.- S.300.
11. Leppert D., Wieser H.G. Pregnancy, contraception and epilepsy. [Review].// Nervenarzt.- 1993.- Vol.64.- P.494-503.
12. Moslet U., Hansen E.S. A review of vitamin K, epilepsy and pregnancy.// Acta Neurol. Scand.- 1992.- Vol.85.- P.39-43.
13. Oguni M., Dansky L., Andermann E., et al. Improved pregnancy outcome in epileptic women in the last decade: relationship to maternal anticonvulsant therapy.// Brain. Dev.- 1992.- Vol.14.- P.371-380
14. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, pregnancy and the child.// Blackwell Science, 1996.- 82 p.
15. Seip M. Growth retardation, dysmorphic facies and minor malformations following massive exposure to phenobarbital in utero.// Acta Pediatr. Scand.- 1976.- Vol.65.- P.617-621.
16. Yerby M.S. Pregnancy and teratogenesis.// Women and epilepsy.- John Wiley & Sons.- Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991.- P.167-192.
Ключевые фразы:
Эпилепсия относится к группе хронических заболеваний при которых постоянный прием медикаментов жизненно необходим, в том числе и во время беременности.
У больных эпилепсией женщин беременность должна планироваться.
Беременность возможна при стойкой медикаментозной ремиссии и субкомпенсации заболевания с редкими эпилептическими припадками.
Беременность противопоказана при труднокурабельной эпилепсия, статусном ее течении и выраженных изменениях личности.
Использование форм препарата с контролируемым высвобождением активного вещества (Депакин Хроно) позволяет применить 1-2-х кратный прием. По последним данным, полученным в результате популяционных исследований дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия
Основной целью предгравидарной подготовки является достижение медикаментозной ремиссии заболевания с использованием монотерапии и применением минимальной дозировки АЭП.
Для предотвращения врожденных аномалий показано назначение фолиевой к-ты (по 3-5 мг/сутки в 3 приема) в сроки до зачатия и на протяжении I триместра беременности.
При идиопатических эпилепсиях вероятность наследования ребенком эпилепсии достигает 10%, при симптоматических – несколько выше чем в популяции (2-3%).
ЭЭГ исследование и определение концентрации АЭП проводится при компенсированном течении эпилепсии – 1 раз в 2 месяца, при наблюдающихся припадках – при каждом обращении беременной к неврологу.
Концентрации гормонов фетоплацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол, кортизол) и α-фетопротеин исследуются начиная с конца I триместра беременности и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц.
Динамическое УЗИ исследование плода проводится при постановке беременной на учет, в 19-21 неделю (для исключения аномалий развития плода) и в дальнейшем 1 раз в 4 недели.
Эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути.
Эпилептический статус, учащение эпилептических припадков в предродовом периоде, а также неблагоприятная отрицательная динамика состояния плода являются показанием к проведению кесарева сечения.
Медикаментозное ведение родов и их обезболивание при эпилепсии не отличается от обычного.
В связи с риском обострения эпилепсии в послеродовом периоде, настоятельно рекомендуется соблюдение регулярности приема АЭП и режима отдыха.
Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание АЭП в кровь ребенка обычно выше, чем с молоком матери. Кормление грудью необходимо осуществлять в положении лежа для того, чтобы в случае развития припадка избежать травмы.
http://aygum.com/
Anonymous
27 фев 2006, 01:42
Chumadan, spasibo za statyu i uchastie v moej ochen' nelegkoj probleme! Prochitav statyu, ya ubedilas, chto reshat' etot vopros dolzhna tolko ya, nesmotrya na vse, chto sovetuyut doktora, chto v USA, chto v Rossii. V etoi statye sovetuyut prinimat Depakote(valproate acid). What a joke! Zdes' eto schitaetsya samyj strashnij preparat dlya beremmenih, tak kak on kraine teratogenen i vyzivaet Fetal Valproate Syndrome! Zdes rekomendujut preporati novogo pokoleniya, naprimer Lamotrigine. No garantiyu nikti dat' ne mozhet. Nu i dilema u menja! Spasibo Vam ewe raz bolshoe za uchastie i zhelanie pomoch!